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“4+7”下的中國仿制藥創(chuàng)新之路
2018年國家出臺的“4+7”帶量采購政策無疑是中國醫(yī)藥界的一場地震。其影響力之大，遠超想象。
“4+7”集采的實施，不僅顯著降低中標藥品價格，大幅減少藥品流通費用，壓縮藥企的盈利空間，還將從根本上改變醫(yī)院以藥養(yǎng)醫(yī)的局面，影響醫(yī)療和醫(yī)藥行業(yè)人才的培育和走向，改善醫(yī)患關(guān)系，進而推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)回歸本質(zhì)：由銷售為王，逐漸轉(zhuǎn)向以創(chuàng)新、質(zhì)量和成本為核心競爭力。
藥采新政下，中國仿制藥企業(yè)如何同國外原研藥巨頭及國內(nèi)同類仿制藥企業(yè)同臺競標中立足，是每個藥企需要面對的挑戰(zhàn)。
2018年中國“4+7”帶量采購試點執(zhí)行以來，中標藥品價格應聲而落，降幅超50%，有的甚至超過90%。由政府主導、原研藥和通過一致性評價的仿制藥同場競標、低價者中標、以量換價的全新醫(yī)改政策，不僅扭轉(zhuǎn)了長期以來藥價虛高的頑癥，而且有效破解了當前醫(yī)療體系種種亂象。
多年以來，中國藥品招標制度的不合理，導致國內(nèi)藥品價格長期居高不下，已不僅僅是價格層面的問題。眾所周知，藥價虛高背后，其實還隱藏著一條心照不宣的灰色產(chǎn)業(yè)鏈——百姓從腰包中掏出的救命錢，大部分流入了醫(yī)藥銷售流通環(huán)節(jié)。
畸形的醫(yī)藥流動市場充斥著各種回扣、賄賂，滋生著腐敗，扭曲著人性，負面效應更為堪憂。藥企資源配置倒掛，整個社會醫(yī)療資源浪費，醫(yī)患矛盾激化，社會風氣敗壞，醫(yī)生偏離治病救人的本心，各種亂象橫生。
一、藥價居高不下，百姓看病難，看病貴。
一方面，醫(yī)院或醫(yī)生對采用哪家藥廠的藥有絕對發(fā)言權(quán)，另一方面醫(yī)院有著以藥養(yǎng)醫(yī)的需求。因此藥價定得越高，藥廠越有空間給回扣，醫(yī)生也更愿意開昂貴的藥品，導致患者看病越來越貴、越來越難。
二、醫(yī)生形象受損，醫(yī)患矛盾激化，醫(yī)學人才流失。
古往今來，醫(yī)生都是一種偉大而崇高的職業(yè)，擔負著解除患者病痛和救死扶傷的責任。無論是在國外還是在中國，醫(yī)生社會和經(jīng)濟地位都較高，培養(yǎng)一名醫(yī)生的時間和教育成本也很貴。但中國醫(yī)生正常的薪資與其付出完全不匹配。
以前社會上有個流行說法 “拿手術(shù)刀的不如拿剃頭刀的”，充分說明了醫(yī)生低收入的尷尬境況。
中國的醫(yī)院及醫(yī)生都需要“以藥養(yǎng)醫(yī)”的方式來維持醫(yī)院的發(fā)展并彌補醫(yī)生薪酬偏低的現(xiàn)狀。醫(yī)生通過開藥方拿回扣，雖然能彌補工資收入的不足，卻嚴重影響了醫(yī)生群體崇高的社會形象，醫(yī)患矛盾日益惡化。
同時導致大量的醫(yī)學專業(yè)畢業(yè)生甚至已經(jīng)有了豐富從業(yè)經(jīng)驗的醫(yī)生紛紛轉(zhuǎn)行，去做更能賺錢的醫(yī)藥代表。據(jù)了解，中國本土每年大約培養(yǎng)80萬名醫(yī)學專業(yè)畢業(yè)生，而成為醫(yī)生的只有2.2萬人，造成醫(yī)療教育資源和醫(yī)療人才極大浪費。
三、過度醫(yī)療、過度用藥與無藥可治并存。
由于醫(yī)生收入與所開藥品價格和用量掛鉤，使得中國普遍出現(xiàn)過度醫(yī)療、過度用藥。以抗生素為例，中國每年生產(chǎn)抗生素原料大約21萬噸，出口約3萬噸，其余18萬噸在國內(nèi)使用(包括醫(yī)療與農(nóng)業(yè)使用)，人均年消費量在138克左右，是美國的10倍。
過度用藥不僅增加不必要的醫(yī)保支出和個人的負擔。而且會讓患者產(chǎn)生耐藥性，增加治療難度，甚至引發(fā)生命危險。
一方面過度治療、過度用藥問題普遍存在，另一方面很多患者又經(jīng)常買不起藥，面臨無藥可醫(yī)的艱難處境?！段也皇撬幧瘛愤@部電影之所以引起大家的共鳴，就是因為很多老百姓買不到或付不起昂貴的生物藥費用，不得已通過非法的渠道購買救命藥物。
四、藥企資源錯配，偏離做藥本心。
藥品生產(chǎn)企業(yè)的本心，應該是把主要資源用在開發(fā)新藥以滿足新的臨床需求，或者不斷改進制藥工藝技術(shù)水平以提高藥品質(zhì)量，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。但中國原有的藥品招標體制，導致中國幾乎所有藥企都采用銷售為王的發(fā)展策略，把超過50%的資源投入到市場營銷。
據(jù)統(tǒng)計，上市藥企平均銷售費用率超過55%，有的高達73%，而上市藥企平均研發(fā)費還不到銷售費用的十分之一。一些臨床效果極為有限的安全無效藥，通過諸多商業(yè)手段能夠達到巨額銷售，而真正安全有效的生物創(chuàng)新藥，特別是國外的原研藥，或因?qū)徟鞒虦筮M不了中國市場，或因價格太高患者無力支付。
五、藥企生產(chǎn)工藝落后，環(huán)保成為原料藥廠不受歡迎的痛點。
藥企生產(chǎn)治病救人的藥品，本是功德無量的行業(yè)。但由于中國醫(yī)藥供應體制的缺陷導致中國藥企偏離做藥的本質(zhì)，形成本末倒置，資源錯配的產(chǎn)業(yè)亂象，相當多的藥企對生產(chǎn)工藝創(chuàng)新及環(huán)保設施重視和投入不夠，生產(chǎn)工藝落后，成為當?shù)匚廴驹搭^。近年來不斷有原料藥廠因環(huán)保問題被勒令停產(chǎn)或搬遷，一些老牌的知名藥企也難逃此劫。而在歐美，百年藥企長期立足于城市中心，與周圍居民和平相處。
“4+7”帶量采購政策， 對整個醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的競爭格局和產(chǎn)業(yè)生態(tài)產(chǎn)生深遠的影響。
一方面推動藥企回歸做藥本質(zhì)。面對中標價格與生產(chǎn)成本之間的有限空間，藥企唯一的出路是聚焦如何提高產(chǎn)品質(zhì)量、有效降低成本。那些具有新藥研發(fā)技術(shù)和能力，或者通過生產(chǎn)工藝創(chuàng)新大幅度提升生產(chǎn)效率的藥企，將成為本輪政策的受益者，并獲得更大發(fā)展空間。
另一方面集采新政將可能推動醫(yī)生收入趨于陽光透明。帶量采購模式跳過流通環(huán)節(jié)，節(jié)省下來的大量醫(yī)保資金，可直接用于提高醫(yī)務人員薪酬，使醫(yī)生能夠安心看病，精心行醫(yī)，讓患者對醫(yī)生更放心，少猜疑。同時也能吸引更多的醫(yī)學院學生看到當醫(yī)生的前途和希望，重構(gòu)醫(yī)療行業(yè)健康發(fā)展的人才培養(yǎng)新格局。
新形勢下，中國藥企出路何在？
集采政策允許國外原研藥和通過一致性評價的仿制藥同臺競爭，且按最低價中標，因此藥企之間的價格戰(zhàn)將不可避免。
帶量采購對藥企來說，可謂既是挑戰(zhàn)也是機遇。低價中標必然會壓縮藥企的盈利空間，原來只要有銷售渠道就能躺著掙錢的日子將不復存在！對于那些只依靠銷售渠道，缺乏創(chuàng)新能力和創(chuàng)新工藝的藥企來說，將要經(jīng)歷艱難的“寒冬”；而對于擁有新藥研發(fā)能力，有獨占性新品種的創(chuàng)新藥公司，或者是擁有創(chuàng)新生產(chǎn)工藝技術(shù)的仿制藥公司來說，反而可能進入高速發(fā)展的“春天”。
從這個意義上來講，“4+7”帶量采購，可謂中國藥企獨特的“分水嶺”！新形勢下藥企要想生存發(fā)展，要么增強新藥開發(fā)能力使其擁有獨占性新藥品種；要么通過生產(chǎn)工藝創(chuàng)新，有效提升藥品質(zhì)量和藥物療效，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。
仿制藥最大的價值就在于其較原研藥和創(chuàng)新藥可以做到更低的生產(chǎn)成本和更低的銷售價格，讓更多的患者用得起藥。仿制藥成本取決于生產(chǎn)效率，而生產(chǎn)效率取決于生產(chǎn)工藝技術(shù)的先進性，中國雖然是仿制藥大國，但其生產(chǎn)工藝技術(shù)并沒有優(yōu)勢，甚至是落后的，很多藥廠現(xiàn)在用的工藝還是上個世紀30年代開發(fā)的技術(shù)。
隨著中國人工和環(huán)境成本的增加，中國仿制藥如果不在生產(chǎn)工藝上創(chuàng)新就沒有成本和競爭優(yōu)勢。
近年來，中國為了和國際藥監(jiān)管體系接軌，加入ICH，降低了國外原研藥進入中國市場的關(guān)稅和門檻，甚至對抗癌藥物實施零關(guān)稅等系列政策，給中國仿制藥企業(yè)帶來了巨大壓力和挑戰(zhàn)。
由于市場的獨占性，原研藥在專利期內(nèi)會很快收回投資成本并獲得豐厚的回報，因此一旦專利過期，原研藥的價格可以斷崖式下降以阻礙仿制藥的市場競爭，中國仿制藥面臨成本壓力不可避免。因此如果仿制藥沒有創(chuàng)新的生產(chǎn)工藝以提高生產(chǎn)效率，降低成本，中國仿制藥在集采新政下很難與國外原研藥巨頭競爭。
下面通過幾個實際案例剖析仿制藥企業(yè)如何通過下游純化工藝的創(chuàng)新，取得競爭優(yōu)勢。
1、通過創(chuàng)新工藝提高生產(chǎn)效率以取得成本優(yōu)勢
藥品生產(chǎn)效率的高低直接決定制藥成本。
以生物制藥為例，生物制藥可分為上游細胞培養(yǎng)和下游分離純化。過去十多年來，上游工藝得到突飛猛進的進步。
以單抗為例，上游細胞培養(yǎng)的表達量從原來的不到0.5 g/L 到現(xiàn)在普遍達到5g/L，有的甚至超過10g/L。發(fā)酵表達量提高十倍，上游生產(chǎn)成本就會降低十倍。與上游十多倍生產(chǎn)效率提升相比，下游分離純化技術(shù)進步明顯滯后，導致下游工序成為生產(chǎn)瓶頸。下游工藝在整個生物制藥生產(chǎn)中占據(jù)主要生產(chǎn)成本。因此下游工藝的優(yōu)越性和創(chuàng)新性是藥企提高生產(chǎn)效率和降低生產(chǎn)成本的關(guān)鍵所在，也成為生物仿制藥企業(yè)的核心競爭力。
以萬古霉素生產(chǎn)來說，某公司創(chuàng)新性地開發(fā)出萬古霉素純化專用單分散色譜填料及先進分離純化工藝。由于該填料具有精準的粒徑大小、高度的粒徑均一性、及高比表面積和獨特的孔徑分布等特點，比傳統(tǒng)填料具有更好的分離選擇性和更高的載量，因此可以大幅度提高生產(chǎn)效率。最終歐洲某藥企只用3000升的該色譜填料就替代了13000升的日本色譜填料，該純化工藝效率是日本工藝的4倍，而且使萬古霉素純度提高2個點以上，回收率提高10個點，大幅度減少水和溶劑的使用量。
這個真實的案例說明，創(chuàng)新工藝能夠有效幫助仿制藥企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，且減少污水排放，使得其市場競爭力得到大幅度提高。另外，創(chuàng)新性填料和工藝還可以減少純化步驟，提高收率，簡化生產(chǎn)工藝，從而大幅度降低生產(chǎn)成本。如開發(fā)的新的達托霉素的純化工藝的只需要2步就可以替代傳統(tǒng)3-4步純化工藝。
2、通過提升藥品質(zhì)量和標準以取得競爭優(yōu)勢
藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接關(guān)系到醫(yī)療效果及患者的用藥安全，因此各國的藥監(jiān)部門對藥品質(zhì)量都有嚴格的控制和監(jiān)管。最近華海藥業(yè)生產(chǎn)的纈沙坦原料藥被檢測出含有微量的基因毒性雜質(zhì)NDMA而被歐美禁止使用其生產(chǎn)的API和所有使用這些API制成的藥品。
同樣，長生生產(chǎn)的疫苗被查出有質(zhì)量問題，被中國藥監(jiān)局叫停生產(chǎn)，公司也因此被迫退出股票市場。由此可見，質(zhì)量問題及雜質(zhì)管控不力不僅會對藥廠帶來重大經(jīng)濟損失，甚至影響到其生存。
由于藥品中的雜質(zhì)會影響藥品的質(zhì)量及其安全性，因此一個臨床藥物不僅要滿足總純度的需求，而且要控制單個雜質(zhì)的含量，以保證藥品安全和有效。
一致性評價最基本的要求就是仿制藥的純度不能低于原研藥純度，而且單雜也不能超過原研藥。如果仿制藥的純度和質(zhì)量不達標就無法通過一致性評價，也就沒有資格參與競標。
相反，如果一家藥企可以通過改進純化工藝使得藥品純度更高，雜質(zhì)更少，不僅更容易獲得市場的認可，藥品價格可以賣的更高，甚至可以向藥監(jiān)局申請?zhí)嵘幤焚|(zhì)量標準，把競爭對手排除在外以取得市場優(yōu)勢。
3、通過采用綠色環(huán)保生產(chǎn)工藝以取得競爭優(yōu)勢
原料藥生產(chǎn)過程，尤其是純化過程中一般需要使用大量的化學試劑，導致相當多的原料藥廠成為當?shù)匚廴驹搭^。隨著國家對環(huán)保的重視，綠色環(huán)保型生產(chǎn)工藝逐漸成為藥企核心競爭力所在。而綠色環(huán)保和安全生產(chǎn)同樣離不開創(chuàng)新工藝。
如燈盞花乙素（Scutellarin）的傳統(tǒng)純化方法是依賴大孔樹脂做粗純，再經(jīng)過多步重結(jié)晶以達到純度98%以上，由于重結(jié)晶使用了大量易燃易爆的溶劑丙酮，生產(chǎn)過程不僅有安全隱患，而且有大量污染性廢物廢液排放。某定制化單分散色譜填料，實現(xiàn)了以純水作為流動相即可進行燈盞花素色譜純化的生產(chǎn)工藝，把燈盞花乙素純度提高到99%以上，徹底顛覆了傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝，為燈盞花乙素生產(chǎn)客戶節(jié)省了大量的有機溶劑成本，以及使用有機溶劑所帶來的后續(xù)含有機溶劑的危廢處理成本。
與此同時，現(xiàn)在的單分散色譜填料更加注重綠色環(huán)保，實現(xiàn)多次重復使用，能夠大量減少分離純化過程中因填料而產(chǎn)生的固廢排放。
以卡泊芬凈（Caspofungin）合成母核紐莫康定B0（Pneumocandin B0 ）的分離純化為例，傳統(tǒng)工藝采用無定型硅膠純化，無定型硅膠易碎易塌陷，不易徹底再生，只能一次性使用，大量的硅膠固體廢料只能通過填埋處理，廢棄硅膠含有殘留的有毒溶劑和原料藥成分，還會造成嚴重的環(huán)境污染。且由于每次使用都要重新裝填和拆卸硅膠，無論是硅膠產(chǎn)生的粉塵還是揮發(fā)性有機溶劑都會影響操作工人身體健康。
開發(fā)出表面改性后的單分散球形硅膠色譜填料并配合新的純化工藝，成功替代B0純化中使用的無定型硅膠，并通過新型球形硅膠可再生和重復利用的特點，成功為B0原料藥生產(chǎn)企業(yè)避免了每年數(shù)百噸無定型硅膠固廢的產(chǎn)生，在節(jié)省大量填料采購成本的同時，也省去了高昂的固廢處理成本，環(huán)保效應巨大。目前在中國，無定型硅膠用于化藥和植物藥的一次性分離純化非常普及，這也是很多藥廠產(chǎn)生最多固廢的原因，隨著環(huán)保監(jiān)管越來越嚴格，可重復使用球形硅膠色譜填料替代一次性無定型硅膠色譜填料成為必然趨勢。
4、實現(xiàn)關(guān)鍵耗材和設備國產(chǎn)化以取得成本優(yōu)勢
生物制藥產(chǎn)業(yè)的競爭本質(zhì)上是生產(chǎn)成本的競爭，生物制藥成本又取決于生產(chǎn)工藝技術(shù)水平及關(guān)鍵耗材和設備的采購成本。生物制藥技術(shù)門檻高，對生產(chǎn)過程使用的關(guān)鍵耗材和設備的要求也高，尤其是上游的培養(yǎng)基和下游的層析介質(zhì)。
比如用于抗體分離純化的Protein A親和介質(zhì)，過去長期被少數(shù)幾家歐美日公司壟斷，不僅在中國銷售的價格往往高于國際市場，進口價格每升高達十幾萬元人民幣，且供貨周期長，大大增加了中國生物制藥的生產(chǎn)成本和安全供應問題。因此，只有實現(xiàn)關(guān)鍵進口耗材和設備的國產(chǎn)化替代，中國抗體生產(chǎn)成本才能真正降下來，才有可持續(xù)競爭力。
5、制藥產(chǎn)業(yè)走創(chuàng)新之路亟需監(jiān)管部門的支持
制藥行業(yè)監(jiān)管嚴格，相對較為保守。
但毋庸置疑，在新形勢下，加快創(chuàng)新是制藥行業(yè)唯一的出路。
開發(fā)新藥沒有創(chuàng)新的思維和創(chuàng)新的技術(shù)，只能是“空中樓閣”；仿制藥同樣需要創(chuàng)新，沒有創(chuàng)新的生產(chǎn)工藝就無法擁有成本優(yōu)勢，也就無法與國外原研藥同場競爭。
然而，盡管中國政府一直在鼓勵科技創(chuàng)新，倡導大眾創(chuàng)業(yè)、萬眾創(chuàng)新，但在打造真正能夠把創(chuàng)新落地落實的政策環(huán)境方面，還強差人意。
世界領先的單分散色譜填料開發(fā)出的先進萬古霉素純化工藝，沒能在國內(nèi)藥企率先使用，而是在相對更為保守的歐洲制藥公司首次應用，一方面是因為中國藥企對工藝創(chuàng)新動力不足；另一方面，藥企使用新工藝時往往擔心得不到監(jiān)管部門的認可。
某公司開發(fā)出可以用純水做流動相來替代用溶劑做重結(jié)晶的創(chuàng)新工藝，既能提高產(chǎn)品純度，又安全環(huán)保，企業(yè)非常認同，但擔心監(jiān)管部門這一關(guān)過不了，企業(yè)最后只得無奈放棄。
其實在仿制藥生產(chǎn)工藝創(chuàng)新的應用方面，歐洲、印度、俄羅斯等都比中國做得好。而中國很多藥廠目前竟然仍在使用上世紀30年代的分離純化工藝，如一次性無定型硅膠色譜填料，效率低、污染大，產(chǎn)能提升和效率提高根本無從談起，面對藥采新形勢，不創(chuàng)新就只能被淘汰“出局”。
監(jiān)管部門在確保中國藥品的質(zhì)量和安全時，如何為中國仿制藥營造更好的創(chuàng)新環(huán)境使得中國仿制藥可以在激烈的競爭環(huán)境中立足是中國藥監(jiān)部門需要面對的挑戰(zhàn)。
創(chuàng)新是中國制藥企業(yè)的生命線
“4+7”帶量采購政策，為中國國產(chǎn)仿制藥與國外原研藥同場競技，提供了絕佳機會。中國制藥企業(yè)要在技術(shù)、規(guī)模、人才、資金等都不占優(yōu)勢的情況下，在全球競爭中崛起，必須迅速扭轉(zhuǎn)發(fā)展模式，由以往的銷售為王，向以創(chuàng)新為本轉(zhuǎn)變，才有可能搶占價格競爭的制高點，在新政下獲取新的市場競爭力。
創(chuàng)新研發(fā)能力、創(chuàng)新生產(chǎn)工藝、創(chuàng)新關(guān)鍵材料，是中國藥企面臨的機遇和挑戰(zhàn)。與此同時，期盼國家監(jiān)管部門也要為科技創(chuàng)新營造更好的發(fā)展環(huán)境，鼓勵更多藥企創(chuàng)新替代關(guān)鍵進口材料，創(chuàng)新改進仿制藥生產(chǎn)工藝，用創(chuàng)新打開企業(yè)競爭通道，生產(chǎn)出更安全、更有效、更便宜的藥品，讓老百姓買得起、能治病、保健康。
